– GPR30
در شروع دههی گذشته،یک گیرنده جفتشده با پروتئین G متصل به غشا (GPR30) به عنوان یک پروتئین جدید متصلشونده به استروژن شناسایی گردید(شکل1-8). GPR30 (GPER-1) دارای ساختاری است که کاملا متفاوت از ERهای کلاسیک است. این یک پروتئین غشایی اینتگرال و یک مولکول جفتشده با پروتئینGکلاسیک است که در عناصر مختلف غشای سلولی (ازجمله غشای پلاسما و شبکه اندوپلاسمی) وجوددارد. GPR30 از طریق فعالکردن آدنیلات سیکلاز موجب رها شدن مولکولهای متصل به غشای EGF میشود. فعالیتGPR30در سیستمهای مختلف از جمله اندامهای تولیدمثلی (،اندومتریوم،بیضه وتخمدان)، غده تیروئید،سیستم عصبی مرکزی و سیستم قلبیعروقی گزارش شدهاست(Nilsson et al.,2011).
مولکولهای گیرنده جدید
علاوه بر مولکولهایی که در بالا به آنها اشاره شد،شواهدی وجوددارند که نشان میدهند سایر جایگاههای غشایی برای اتصال استروژن وجوددارند. شواهد مبتنی هستند بر: (i) یافتههای داروشناسی نشان میدهند که برخی تاثیرات سریع E2 توسط آنتاگونیستهای ER مهارنمیشوند.درواقع، آنتاگونیستهایER،آگونیستهایGPR30یاERα36هستندFilardo&Thomas.,2012)).بهرحال،آنها هیچ تاثیری روی برخی حرکات یونی و آبشار های پیامرسانی وابسته به E2 ندارند،حاکی از اینکه واکنشهای دیگری با مولکولهای دیگر رخ میدهند. (ii) استفاده از آنالوگهای نفوذناپذیر غشای پلاسماییE2 (E2یی که به صورت کووالانت به ماکرومولکولهای پروتئین مثل BSA یا به دندریمر های پلیساکاریدی وصل شدهاست) Harrington et al.,2006)) تاثیرات سریعی را تحریک میکند و باعث القای تاثیرات رونویسی میشود که با آنهایی که بهERα هستهای نسبت دادهمیشوند فرق دارند. (iii) درآخر، تعداد کمی از گزارشات هستند که به وجود یک پروتئین ناشناخته حکایت دارندکه از طریق affinity کروماتوگرافی و اتصال E2 در غشاهای سلولهای واکنشدهنده با E2 شناسایی شدهاند،که تا حدودی توسط آنتیبادیهایERα هم شناسایی میشوند. متاسفانه،تا وقتی که این مولکول جدید به طور جامع شناسایی نگردد نمیتوان نتیجهی قطعی گرفت. این یافتهها حاکی از آن هستند که احتمالا علاوه بر فرمهای گیرنده شناساییشده،مولکولهای دیگری هم هستند که میتوانند واسطهی برخی تاثیرات E2 باشند،که ترجیحا در غشای پلاسمایی عمل میکنند. این حقیقت که درxenograftهای سرطان ،مولکولهای دیگری که با آنتیبادیهای ER واکنش میدهند شناسایی شدهاند یافتهی فوق را تقویت میکند واین پیشنهادرا مطرح می کندکه درطول تکامل سرطان،ERها تنظیم پیچیدهتری دارندPiccart et al.,1998)).
1-16-پیام رسانی استروژن
1-16-1-پیام رسانی هستهای: نقش همتنظیمکنندهها و شاتل گیرنده
موقعیت اصلی ERها( ERα و ER β) درون هسته است. هرچند بعد از اتصال به لیگاند و در اثر نقشی که به عنوان یک تغییردهندهی رونویسی ایفامیکنند،پراکنش هستهای تغییر میکند: در یک وضعیت بدون لیگاند،گیرنده به صورت یکنواخت درون ماتریکس هسته پراکندگی دارد ولی، بعد از واکنش با E2،ERها یک الگوی نقطهنقطه میگیرند،که خاص واکنش با عناصر هستهای ویژه است.به علاوه،شاتلینگ ثابت گیرنده بین سیتوپلاسم و هسته رخ میدهد،درحالیکه اتصال آگونیستها و آنتاگونیستها موجب تغییر این فرایند دینامیک میشود. ورود ERها به هسته توسط اتصال آنها به پروتئینهای خاص، تسهیل انتقال آنها از طریق ترتیبی از آمینواسیدهای بازی (PKKKRK یا در مورد ERها، KRSKK) که پیامهای موقعیت هستهای[1] نام دارند تنظیم میشود.ERها حداقل سه تا از چنین توالیها را دارند، که اتصال آنها به پروتئینهای حامل و ورود به هسته را تضمین میکند. درمقابل،ERها فاقد پیام خروج از هسته [2] که غنی از لوسین است هستند، ولی توالیهایی دارند که همولوژی محدودی به آنها دارند.به علاوه، ERها میتوانند با پروتئینهای دیگری که حامل NESها هستند واکنش دهند، و به عنوان کمپلکسهای پروتئین-پروتئین به سیتپلاسم واردشوند. درنتیجه، موقعیت ERها در سلول یک فرایند پویا است که شامل چرخههای پیوستهی شاتل هسته– سیتوپلاسم است. هم چنین، بعد از واکنش ER – DNA و یا فسفریلاسیون، مولکولهای گیرنده پلییوبیکوئیتینه میشوند،از DNA جدامیگردند و موقتا در ماتریکس هسته انباشته میشوند تا بعدا دراثر عملکرد پروتئازوم 26S تجزیه شوندKampa et al.,2013)).
درهسته،ERهایی که توسط لیگاند یا فسفریلهشدن فعالشدهاند، به توالیهایDNA ویژهای که عناصر پاسخ استروژن نام دارند متصل میشوند،تا رونویسی از ژنهای پاسخگو به استروژن تغییر کند،یا این که از طریق واکنشهای پروتئین– پروتئین با سایر فاکتورهای رونویسی واکنش میدهند تا ژنهای بدون EREها را تنظیم کنند. واکنش ER با پروتئینهای همتنظیمکننده (همفعالکنندهها یا هممهارکنندهها) موجب تقویت یا تضعیف این اتصال میشود. اتصال به همفعالکننده و فعالیت برای منطقهی AF2ی ER بخوبی شنا خته شدهاست. شایان ذکراست که این پروتئینهای همتنظیمکننده دارای موتیف خاص LxxLL هستند و با تغییر شکلفضایی به ERهای لیگانددار(یا فسفریله) متصلشده و آنها را فعال میکنند. هم چنین یک پلاتفورم (P295-T311) بین منطقه لولا(D) و دومین اتصال به لیگاند (E/F) ERα که درمیان همه گیرنده های ردهی NR3 حفاظتشدهاست فعالانه در اتصال به همتنظیمکننده و تغییر فعالیت گیرنده نقش دارد. درمقابل،AF1، یک منطقه متصلشونده به همتنظیمکنندهی مستقل از لیگاند است که چندان مطالعه نشدهاست. پیشنهادشدهاست که دومینهای مختلف این منطقه ( آمینواسیدهای 1 تا 62، 80 تا 113، و 118 تا 149) پلاتفورم فعال این عملکرد را نشان میدهند، درحالیکه واکنش AF1 و AF2 میتواند رخ بدهد. در سالهای اخیر، تحقیقات وسیع با دیدگاه شناسایی، تغییر یا سنتز جدید پپتیدهای همتنظیمکنندهی ER با یک الگوی درمانی،بخصوص در بروز مقاومت بیماران سرطانی () به درمان اندوکرینی انجام شدهاند. این قبیل پپتیدها ها ” تعدیلکنندههای گیرنده استروژن پپتیدومیمتیک”[3] یا مهارکنندههای اتصال همفعالکننده”[4] نام دارندKampa et al.,2013)).
Nuclear Localization Signals(NLS)1
Nuclear Export Signal(NES)2
Peptidomimetic Estrogen Receptor Modulators(PERM) 1
2Coactivator Binding Inhibitors(CBI)
لینک جزییات بیشتر و دانلود این پایان نامه:
بررسی میزان بیان ژن گیرنده استروژن آلفا در ن مبتلا به سرطان سینه
درباره این سایت